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DMD研发管线梳理

【 发布时间:2019-06-12 】

作者:知行

2019年6月6日,Vertex宣布与CRISPR达成合作及收购Exonics,旨在将基因编辑技术应用到DMD的治疗。由此,Vertex正式加入DMD研发圈,与Sarepta、Pfizer和Solid同台竞争,除此次合作外,本文还简述了DMD及其研发管线,献给读者。

Vertex + CRISPR + Exonics,进击DMD领域

根据6月6日的协议,

1)合作,CRISPR将会收到1.75亿美元的预付款,作为回报,Vertex将获得其用于开发DMD(杜氏肌营养不良症)和DM1(强直性肌营养不良1型)基因疗法,而应用到的CRISPR/Cas9技术、新型内切酶、AAV载体等的全球独家作用权,且按照DMD和DM1产品的开发或商业化程度,CRISPR会累计收到10亿美元的款项;

2)收购,Vertex将以2.45亿美元的预付款,以及7.55亿美元的DMD和DM1产品的里程碑款项收购Exonics全部股份。

这并非Vertex与CRISPR的首次合作,此前他们曾在镰刀形红细胞贫血症和β-地中海贫血的共同开展基于CRISPR的临床I期试验。

此次的收购对象,Exonics成立于2017年2月,致力于开发SingleCut CRISPR基因技术,旨在修复DMD等其他神经肌肉疾病的致病基因突变。Exonics还未进行临床试验,但在DMD犬模型中,SingleCut CRISPR基因技术将骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白恢复至正常水平的92%。

DMD的那些事

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种罕见的慢性肌肉萎缩致死性疾病,平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计,美国约有1.5万名男孩患有DMD,全世界估计有30万名患者。DMD患者在3-5岁出现相关症状,7-12岁彻底丧失行走能力,20岁左右会因为心肌、肺肌无力而死亡。

DMD是X染色体上抗肌萎缩蛋白(dystrophin,约260万个碱基和多达79个外显子)基因突变引起的,最常见和最严重的肌营养不良症,患者不能正常表达抗肌萎缩蛋白,其是帮助稳定和保护肌纤维的关键蛋白质。如果没有这种"减震器",细胞会逐渐退化并且死亡,导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。

从致病机理上讲,DMD的治疗可分为直接和间接疗法,直接疗法包括:Gene- addition(AAV)、Exon skipping(外显子跳跃)、Genome editing(CRISPR-Cas9)、Stop codon readthrough和干细胞治疗;间接疗法包括:Anti-inflammatory compounds(皮质激素,prednisone,prednisolone,deflazacort)、抗氧化剂、血管舒张剂和肌肉抑制素抑制剂。

DMD的直接病理(黑线)和间接病理(红线)

DMD研发管线,基因疗法独领风骚

FDA批准了两款DMD疗法,分别为2016年上市的eteplirsen(exondys 51),针对51号外显子,可以治疗13%的DMD患者,另一款为2017年上市的皮质激素Emflaza(deflazacort)。此外,EMA于2014年批准了全球首款DMD终止密码子疗法Ataluren。

在所有致力于开发DMD疗法的公司中,Sarepta最为耀眼,Exondys 51已经上市,外显子53跳跃疗法lodirsen已经递交NDA审请,外显子45跳跃疗法casimersen正在开展III期临床研究,微型抗肌萎缩蛋白基因疗法SRP-9001正在开展II期临床研究等。

lodirsen将会在2019年8月收到FDA的上市决定,如果顺利上市,再加上2019年年中递交NDA的casimersen,Sarepta的3款外显子跳跃疗法将包揽近1/3的DMD患者。

Wave Life在研药物Suvodirsen与获批的Exondys 51类似,作用于51号外显子,正处于III期临床中。Nippon Shinyaku处于临床II期的NS-065与Sarepta的另一款产品lodirsen类似,作用于外显子53。

Edasalonexent是一款小分子药物,旨在抑制核因子NF-kB蛋白的表达,其造成了DMD患者肌肉损伤和影响肌肉再生,处于临床III期试验。

Solid、Pfizer公司研发的基因替代疗法SGT-001和PF-06939926,将人工合成的微型抗肌萎缩蛋白基因递送至人体内,代替突变的抗肌萎缩蛋白基因发挥正常的作用,目前分别处于临床II期和I期研发中。

Pamrevlumab是FibroGen公司开发的首创抗体,用于抑制结缔组织生长因子(CTGF)的活性,正在进行临床II期研究,此前曾被FDA授予治疗特发性肺纤维化快速通道资格。Roche/Bristol-Myers Squibb开发的RG6206针对肌肉生长抑制素,具有异曲同工之妙,目前已进入临床III期。

DMD产品的研发如火如荼的进行着,可以看出临床研究中,基因疗法占据了半壁江山,期待2019年8月又一款基因疗法面向DMD患者。

参考来源:

1.Vertex's second transformation: Duchenne time;

2.Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy;

3.Exonics官网。

原标题:研发 | Vertex 4.2亿美元加入DMD圈子,DMD研发管线聊一聊